Un estudi mostracomelsrègims de tractament que inclouenEncorafenibmostren una activitat clínica molt prometedora en càncercolorrectal de difícil tractament (BRAFm)
Un estudi pioner del VHIO mostra que hi ha tumors colorectals en els quals totes les cèl·lules presenten la mutació –els anomenats clonals– i altres en què no totes les cèl·lules tenen aquesta mutació –són els tumors heterogenis o amb alteracions subclonals
Un any més, un gran nombre d’investigadors del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) participaran al congrés anual de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), que tindrà lloc a Chicago del 3 al 7 de juny. Entre els nombrosos pòsters i presentacions acceptats en aquest congrés, que reuneix més de 30.000 oncòlegs i és el congrés internacional de referència en oncologia clínica, destaquen dos treballs en el camp del càncer colorectal: un assaig clínic de fase II sobre noves teràpies en pacients amb càncer colorectal del tipus BRAF mutat, els resultats del quals eran presentats pel Dr. Josep Tabernero, director del VHIO i cap del Servei d’Oncologia Mèdica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron; i el treball delDr. Rodrigo Dienstmann “Clonalitypatterns of driver mutations (mut) to reveals patial-temporal genomicheterogeneity in colorectal cancer (CRC)”.
El treball del Dr. Dienstmann, investigador principal del grup Oncology Data Science (ODysSey), s’ha centrat en l’estudi de les mutacions de gens clau per al desenvolupament del càncer colorectal. L’estudi de mutacions és fonamental per a entendre la biologia dels tumors, la seva evolució, la supervivència dels pacients i la resposta als tractaments dirigits. En aquest sentit, aquest treballés un bon exemple de la investigació traslacional que es porta a terme al VHIO, ja que les dades del mateix són fruit d’una estreta col·laboració amb el Grup de Genòmica del Càncer del VHIO. La novetat d’aquest treballés que estudia les alteracions en els gens no com si es tractés d’un “blanc o negre” (gens mutats o no mutats), sinó que estima quina proporció de cèl·lules del tumor tenen una mutació determinada, per conèixer així l’heterogeneïtat del tumor. Sobretot, l’objectiu és establir si la pluralitat de les mutacions en un tumor determina el pronòstic del pacient o la resposta a les teràpies dirigides a cèl·lules amb mutacions en el gen BRAF.
El Dr. Dienstmann i el seu equip, després d’estudiar més de 700 mostres de pacients tractats en projectes de recerca al VHIO del 2010 al 2015, han trobat que hi ha tumors en els quals totes les cèl·lules presenten la mutació–els anomenats clonals– i altres en què no totes les cèl·lules tenen aquesta mutació–són els tumors heterogenis o amb alteracions subclonals. Aquest equip del VHIO lideratpel Dr. Dienstmann ha estat el primer a estudiar la rellevància clínica de la clonalitat de les mutacions en els tumors colorectals. Els tumors en què aquest a heterogeneïtat subclonal és més prevalent són aquells amb mutacions en els gens BRAF i PI3K (PIK3CA), mentre que els tumors amb alteracions en els gens KRAS i NRAS solen ser homogenis i clonals. A més, els científics han descobert que hi ha una major heterogeneïtat molecular en les metàstasis de càncer colorectal que en els tumors primaris, cosa que reflecteix canvis evolutius que afavoreixen el desenvolupament de metàstasis o la selecció de clons resistents a les teràpies estàndards.
La importància d’aquest estudi, i que fa que hagi estat seleccionat per a una presentació oral en aquest prestigiós congrés, rauen què ha estudiat de manera integral les mutacions implicades en el desenvolupament del càncer colorectal en una gran quantitat de mostres de pacients que formen part d’un ampli programa de cribratge molecular que es porta a terme de manera rutinària al VHIO.
“Per valorar si la clonalitat és important observem la supervivència dels pacients. Hem vist que la presència d’una mutació, tant clonal com subclonal, té impacte en la supervivència dels pacients”, aclareix el Dr. Dienstmann. “També observem si tenir mutacions clonals augmenta la durada del benefici amb teràpies dirigides a aquesta mutació i hem vist que la proporció de cèl·lules mutades en el tumor no incideix en la possibilitat de resposta als tractaments personalitzats”.
Els resultats ressalten la importància de l’ús de tècniques molt sensibles de seqüenciació, ja que “tot i que el tumor tingui una proporció petita de cèl·lules amb mutacions en un gen clau, això pot tenir un impacte fort en la seva biologia”, conclou Dienstmann.
L’estudi del Dr. Dienstmann inclou en la seva anàlisi els resultats moleculars de les mostres dels pacients inclosos en l’altre estudi, lideratpel Dr. Josep Tabernero, i també presentat al congrés ASCO. El Dr. Tabernero presentarà els resultats d’un assaig clínic de fase II, en què han participat múltiples centres internacionals, a més de Array BioPharmai que investiga les teràpies amb inhibidors de BRAF (encorafenib), EGFR (cetuximab) i PI3K (alpelisib) per a pacients amb càncer colorectal de tipus BRAF mutat en estadi avançat.
El Dr. Tabernero i els colaboradors del treball han estudiat l’efectivitat i seguretat dels tractaments administrats de dues formes: en règim triple –combinació d’encorafenib, cetuximab i alpelisib– o en règim doble –amb encorafenib i cetuximab. Els resultats de les dues combinacions del tractament mostren una activitat clínica molt prometedora en pacients amb càncer colorectal BRAF mutat, que sense aquestes teràpies dirigides solen tenir un pronòstic molt desfavorable, com ha observat també l’estudi del Dr. Dienstmann.
“La mutació BRAF comporta un mal pronòstic per als pacients amb càncer colorectal avançat i difícilment respon a la teràpia de primera línia”, exposa el Dr. Tabernero, cap del Servei d’Oncologia Mèdica de l’HospitalUniversitari Vall d’Hebron i director de la Vall d ‘Hebron Institutd’Oncologia (VHIO). “En l’assaig de fase II, tots dos règims de tractament van mostrar una millora substancial en la supervivència lliure de progressió i en la supervivència global, de manera que els pacients amb aquest càncer de difícil tractament poden beneficiar-se de la combinació dels règims basats en l’encorafenib”.
La interrelació entre el treball del Dr. Dienstmann i el del Dr. Tabernero és un clar exemple de la recerca traslacional que es porta a terme al VHIO i dels beneficis que comporta un programa de cribratge molecular, tant per entendre la biologia i evolució dels tumors, com per identificar pacients candidats a rebre teràpies personalitzades.
La presentació oral del Dr. Rodrigo Dienstmann será dilluns dia 6/6 a les 11:30h (hora de Xicago) i s’inclou dins la sessió “The Clone Wars” amb el nom: “Clonalitypatterns of driver mutations (mut) to revealspatial-temporal genomicheterogeneity in colorectalcancer (CRC)”.
L’estudi en el que participa el Dr. Josep Tabernero es presenta com a pòster el dissabte 4/6 a les 8:00 (hora de Xicago) amb el nom: Phase 2 results: Encorafenib (ENCO) and cetuximab (CETUX) withorwithoutalpelisib (ALP) in patients with advanced BRAF-mutant colorectal cáncer (BRAFm CRC)
InfoICS 