Una investigació liderada per l’Institut d’Oncologia Vall d’Hebron (VHIO) presenta els resultats preclínics més complets, a dia d’avui, que validen la inhibició de Myc com a estratègia terapèutica en glioma. Aquest treball, publicat avui a Nature Communications i liderat per la Dra Laura Soucek, investigadora principal del grup de Modelització de teràpies antitumorals en ratolí del VHIO, no només suposa un nou enfocament terapèutic per a un càncer de mal pronòstic, com és el glioma, el tumor cerebral més freqüent, amb tractaments en gran mesura ineficaços, sinó que també ens aporta novetats sobre la biologia de Myc que poden repercutir en el seu impacte terapèutic. Per primera vegada, s’han validat els resultats aconseguits amb Omomyc en mostres de tumors humans i s’ha confirmat que la inhibició de Myc és eficaç, no només contra el tumor un cop està format, sinó que també actua específicament contra les seves cèl·lules progenitores impedint que aquestes es divideixin, proliferin i desenvolupin, de nou, el tumor.
Aquest mateix grup va aconseguir eliminar tumors pulmonars en ratolins transgènics gràcies a aquesta estratègia, en un estudi els resultats del qual es van publicar l’any passat. Aquesta estratègia consisteix a expressar Omomyc, un inhibidor de Myc dissenyat per la Dra Soucek, en models de ratolí en forma de transgèn. Es va confirmar, a més, que no apareixien efectes secundaris després d’administrar tractaments repetits a llarg termini i, el més important, es va demostrar que no apareixien resistències, una de les grans preocupacions en els tractaments antitumorals. Aquests resultats van confirmar que la inhibició de Myc és una estratègia terapèutica sòlida i efectiva pel desenvolupament de nous fàrmacs contra el càncer.
El grup de la Dra Soucek va seguir treballant en dues línies molt ben definides: d’una banda, va donar un pas endavant en substituir l’actual teràpia basada en l’expressió d’un gen, amb la qual treballen a nivell experimental, pel desenvolupament d’un fàrmac administrable basat en Omomyc. D’altra banda, va seguir confirmant l’eficàcia de la inhibició de Myc en diferents tumors i, més enllà dels models transgènics, s’ha confirmat també en tumors humans mitjançant una eina que permet transferir cèl·lules canceroses humanes a ratolins immunodeprimits. “Després dels primers i prometedors resultats, la gran preocupació de l’equip era aconseguir que aquestes troballes poguessin aplicar-se als tumors humans”, comenta La Dra Laura Soucek. “Volíem saber com podien ser aplicats a altres teixits, a altres tipus de tumors més agressius i sense tractaments efectius, amb els quals, realment, una solució com Omomyc podia ser determinant. I també volíem anar més enllà: Es pot obtenir alguna informació sobre el mecanisme d’acció de Omomyc en cèl·lules tumorals? “. Doncs el grup de la Dra. Soucek ha trobat respostes. “Ara ja només ens queda seguir treballant en la recerca per aconseguir la seva administració farmacològica, però tenim molt bones perspectives”, segueix la Dra Soucek.
Teràpia vàlida pel tumor cerebral més freqüent i agressiu
Després de quatre anys d’intens treball, els nous resultats han arribat amb més bones notícies i la inhibició preclínica de Myc s’ha validat també com a estratègia terapèutica contra el astrocitoma, un tipus de glioma, en models de ratolí ‘in vivo’ i en les cèl·lules progenitores d’aquests tumors ‘in vitro’. En aquests animals que desenvolupen tumors cerebrals avançats i clars símptomes neurològics, el tractament amb el transgèn Omomyc redueix dràsticament els tumors i millora els símptomes associats fins que el ratolí es recupera i actua amb total normalitat. Els ratolins tractats amb Omomyc sobreviuen, mentre que no ho fan els ratolins no tractats. “Però no ens hem quedat aquí”, explica la Dra Soucek, “apliquem la teràpia amb Omomyc tant en línies cel·lulars de glioblastoma humà com en xenoempelts de tumors derivats de pacients en ratolins, a mode d’ “avatar”. L’impacte terapèutic de Omomyc rau en la seva estructura, homòloga a la de Myc, que permet bloquejar la transcripció dels gens controlats per aquesta proteïna. La inhibició de Myc provoca “defectes” de les cèl·lules tumorals i sovint la seva mort per inducció d’aberracions mitòtiques, és a dir, la impossibilitat de dividir-se amb normalitat.
“Sens dubte”, explica la Dra Soucek “els nostres resultats demostren que la inhibició de Myc és eficaç tant en els tumors de ratolí com, de manera més destacable, en glioma humà“. Hem ampliat el potencial terapèutic de Omomyc gràcies a un nou enfocament clínic sense precedents orientat al tumor primari més comú i agressiu, que afecta el sistema nerviós central adult, el glioblastoma, pel qual hi ha una necessitat crítica de millora de les teràpies actuals, que són poc efectives. “És la primera vegada que hem validat els resultats de Omomyc en mostres de tumors humans i hem confirmat que la inhibició de Myc és eficaç contra el tumor un cop format, però també actua contra les cèl·lules que inicien el tumor, impedint que es divideixi, proliferi i es desenvolupi de nou. Per això la indicació en la qual estem pensant és, després de la resecció del tumor, quan volem assegurar que les cèl·lules que quedin no puguin tornar a desenvolupar-lo”, continua la Dra Soucek.
Una ‘catàstrofe’ cel·lular com a mecanisme terapèutic de la inhibició de Myc
La proteïna Myc té un paper important en la regulació de la transcripció gènica. Controla l’expressió de fins el 15% dels gens humans i està implicada en processos de proliferació, diferenciació cel·lular i apoptosi (mort cel·lular programada, necessària per a la regeneració dels teixits i l’eliminació de cèl·lules danyades). No obstant això, alteracions en aquesta proteïna provoquen una proliferació cel·lular descontrolada, que pot originar l’aparició de càncer en diferents teixits. De fet, Myc es troba desregulada en la majoria de tumors, com el de cèrvix, mama, còlon, pulmó, pàncrees i estómac. Ara, i com a novetat, els tumors cerebrals s’afegeixen a aquesta llista.
A nivell cel·lular, s’ha pogut saber més, sobre el mecanisme d’acció. La inhibició de Myc redueix la proliferació i augmenta la mort cel·lular. “Cal destacar que les cèl·lules que tractàvem amb Omomyc es tornaven boges. El seu aspecte demostrava problemes en la proliferació cel·lular, amb divisions aberrants i la formació de cèl·lules amb molts nuclis que després morien per catàstrofe mitòtica, és a dir, per la incapacitat de dividir-se”, explica Laura Soucek, i segueix, “si no deixem actuar a Myc amb normalitat, les cèl·lules tumorals no poden fer divisions eficients”. Myc no està desregulat en les cèl·lules sanes, per això la seva inhibició no genera efectes secundaris rellevants ni limitants d’aquesta teràpia. En conclusió, les noves possibilitats que ens ofereix la inhibició de Myc, com estratègia terapèutica davant els tumors cerebrals, obren un camp ple d’esperança.
InfoICS 